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Le joueur peut, à travers les différentes missions proposées, incarner successivement le Docteur ainsi que River Song. Conformément à la série télévisée originale, le Docteur et River Song voyagent dans le temps et dans l'espace à bord du Tardis pour sauver le monde. Le joueur combattra tout au long de son périple les différentes créatures de la série : des Daleks aux Siluriens en passant par le Silence. Plusieurs documents ramassés dans le jeu suggèrent que le scénario prend place quelque temps avant les événements de Bibliothèque des ombres pour River Song, et entre la saison 6 et la saison 7 pour le Docteur.
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