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1911, les États-Unis d'Amérique sont bercés par l'apparition de nouvelles technologies. Leur apparition a causé la colère de nombreuses bandes, qui refusent la civilisation et se battent pour le maintien de l'Ouest sauvage. John Marston est un ancien hors-la-loi, à la recherche d'une nouvelle vie tranquille en Amérique du nord, où il a acheté un ranch, Beecher's Hope, pour lui et sa famille. Il avait décidé, quelques années plus tôt, de laisser son lourd passé derrière lui après avoir été laissé pour mort par son ancienne bande, celle de Dutch van der Linde. Quand l'agent du Bureau fédéral de Blackwater, Edgar Ross, prend sa famille en otage pour le forcer à retrouver et lui livrer ses anciens frères d'armes, il n'a d'autre choix que d'accepter et doit désormais travailler pour le gouvernement. Comme tout GTA-like, le jeu offre une totale liberté d'action au joueur dans le vaste Ouest sauvage.
